Efecto de la melatonina sobre la proliferación, apoptosis y angiogénesis en un modelo in vitro de hepatocarcinoma

Abstract

El objetivo principal de la tesis doctoral, consistió en analizar los efectos oncostáticos, antiproliferativos y anti-angiogénicos de la administración in vitro de la melatonina en un modelo celular de hepatocarcinoma humano, profundizando así en los mecanismos moleculares implicados en dichos efectos y aportando más información para el posible uso terapéutico de esta hormona en el tratamiento del hepatocarcinoma humano. Del trabajo realizado durante estos cuatro años, se pueden extraer las siguientes conclusiones: 1. Los efectos de la melatonina sobre la viabilidad celular y la proliferación en las células HepG2 están parcialmente mediados por el receptor de membrana MT1, que actúa como modulador de los niveles de AMP cíclico y activador de la ruta de protein quinasas ERK. 2. La sobre-expresión de NQO2 inducida por la melatonina cuando se bloquea MT1 competitivamente con luzindol, podría explicarse como una respuesta celular que permite la unión de la melatonina presente en el medio de cultivo, y pone de relieve una nueva interacción entre los receptores MT1 y NQO2 en células tumorales hepáticas. 3. Nuestros resultados confirman las propiedades oncostáticas de la melatonina y muestran la alta selectividad de esta molécula entre los hepatocitos sanos y tumorales. 4. La melatonina puede inducir la apoptosis en células HepG2 induciendo la expresión de la proteína pro-apoptótica Bim, a través de la translocación nuclear y la activación del factor de transcripción FoxO3a. 5. La melatonina ejerce una actividad anti-angiogénica en células HepG2, inhibiendo la activación transcripcional de VEGF, a través de Hif1alpha y STAT3. En base a los efectos de la melatonina sobre la proliferación, la apoptosis y la angiogénesis en un modelo in vitro de HCC, junto con sus propiedades beneficiosas ya documentadas en varios tumores, y su falta de toxicidad, demuestran el potencial interés de esta molécula, al menos como adyuvante, en la terapia del HCC. Sin embargo, se requiere más investigación para confirmar la utilidad de esta molécula en la prevención y el tratamiento de pacientes con cáncer